Il tumore della mammella rappresenta la neoplasia maligna più frequente tra le donne ed è una malattia eterogenea, contraddistinta da molteplici caratteristiche istopatologiche e molecolari, cui possono essere associate diverse diagnosi, esiti clinici e risposte terapeutiche. L’incidenza globale di questo tumore ha mostrato una crescita costante negli ultimi decenni, con una tendenza che non pare destinata ad arrestarsi.

Dal punto di vista molecolare, il tumore della mammella può essere suddiviso in sottotipi differenti in base all’espressione di specifici recettori sulla superficie delle cellule tumorali:

• il tumore della mammella positivo per il recettore del fattore di crescita dell’epidermide 2 (epidermal growth factor receptor 2, HER2) è caratterizzato da un’aumentata espressione della proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali. Si tratta di una tipologia di tumore particolarmente aggressiva, specialmente se non trattata;
• il tumore della mammella positivo per i recettori ormonali (hormone receptor, HR), rappresenta il sottotipo più comune della malattia. Nel tumore della mammella HR-positivo, le cellule tumorali producono grandi quantità di recettori dell’estrogeno (ER) e/o del progesterone (PR), responsabili della crescita incontrollata della massa tumorale;
• il tumore della mammella triplo negativo (triple-negative breast cancer, TNBC) è caratterizzato dall'espressione ridottissima o del tutto assente delle proteine ER, PR ed HER2 nelle cellule tumorali. In questo caso, la crescita incontrollata delle cellule tumorali non viene indotta da estrogeno e progesterone o dai recettori della proteina HER2.

La scoperta di ER e di HER2 come target terapeutici per le neoplasie ha introdotto il paradigma della medicina di precisione per le pazienti con tumore al seno con notevole successo nel trattamento della malattia in fase iniziale.

I progressi nelle terapie mirate HER2 hanno anche migliorato la sopravvivenza delle pazienti con malattia HER2-positiva. Infatti, per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo, sono ora disponibili opzioni terapeutiche specifiche come anticorpi anti-HER2 e piccole molecole di sintesi chimica. Questi agenti bloccano i segnali HER2-dipendenti che portano alla proliferazione e alla crescita delle cellule tumorali. Sfortunatamente, tuttavia, una percentuale significativa di queste pazienti sviluppa metastasi che rimangono la principale causa di morte in caso tumore al seno.

Il tumore HR+/HER2- è il sottotipo più comune di cancro al seno e, secondo una recente statistica, rappresenta circa il 68% dei casi tra le donne (dati NIH). La terapia endocrina (TE) è il fondamento del trattamento per questo tipo di tumore e ha l'obiettivo di ridurre i livelli ormonali e inibire le vie di segnalazione di ER e/o PR nel tumore. Tuttavia, a seguito del trattamento, alcuni pazienti sviluppano resistenza alla TE. Tale resistenza è correlata allo sviluppo di mutazioni nel gene del recettore degli estrogeni (ESR1) ed è associata a una prognosi più severa. I SERD (degradatori selettivi del recettore degli estrogeni) sono utilizzati sia per il trattamento dei tumori allo stadio iniziale che per quelli in stadi più avanzati e resistenti ai farmaci. Negli ultimi anni, grazie al progresso della ricerca medico-scientifica e in risposta all'importante unmet need della resistenza alla terapia nel cancro al seno, è stata sviluppata una nuova classe di SERD orali. Questa nuova classe di farmaci (che comprende anche il SERD di Menarini) ha una migliore biodisponibilità orale e non richiede l'iniezione intramuscolare per la somministrazione. L’auspicio per il futuro è che i SERD orali possano essere in grado di superare l'effetto negativo della resistenza alla TE e quindi avere un impatto positivo per i pazienti.

Il tumore della mammella triplo negativo non risponde alla terapia ormonale o a farmaci che agiscono sui recettori della proteina HER2 e la strategia terapeutica per questa tipologia di tumore, negli stadi precoci, può contemplare una combinazione di chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Negli stadi avanzati invece, chemioterapia, immunoterapia e l'uso di anticorpi coniugati a farmaci sono opzioni terapeutiche efficaci per il controllo della malattia.

Fino a poco tempo fa, una delle principali sfide nello sviluppo dei farmaci era la mancanza di identificazione dei target basati su driver genetici e molecolari validati, ad eccezione dei biomarcatori ER, ESR1, HER-2, PIK3CA e ATK1. A questo proposito, il team e i collaboratori Menarini hanno analizzato il panorama genomico e immunitario dei pazienti con tumore al seno metastatico convalidando potenziali target terapeutici in contesti preclinici e clinici.